Prof. Dr. Ilgaz Yalvaç, 2014 yılını değerlendiriyor

HalilAtes 17. Aralık 2014 11:50

Prof. Dr. Ilgaz Yalvaç


2014 yılında glokom yönünden bir çok bilimsel çalışmalar yapıldı ve bunlar içinde beni en çok etkileyen şunlar oldu;

Genetik

Genome-Wide Association Study” (GWAS) çalışmalarında normal populasyonda GAS7 ve TMCO1 genleri ile GİB artışı arasında önem uyumunun olduğu gözlemlenmiş. Benzer olarak aynı çalışma grubu; normal popülasyonda optik disk çukurluk artışı parametrelerinin glokomatöz yönde değişimi ile CDKN2BAS, SIX1SIX6 ve ATOH7 genleri arasında uyum saptanmışlar.

Bir başka önemli genetik araştırma grubu olan International Genetic Consorsium ise santral korneal kalınlık ve glokom ile uyumlu 16 lokus belirlemişler. Bu da gelecekteki glokom çalışmalarının kollajen ve extrasellüler matrix üzerine yoğunlaşacağını göstermekte.

İzlanda da GWAS çalışmasında primer açık açılı glokom ile CAV1/CAV2 intragenik lokasyon ile genetik bağlantı gösterilmiş. Yine GLAUGEN/NEIGHBOR çalışmalarında normotansif glokom grubu ile CDKN2BAS genleri arasında önemli uyum gösterilmiş. GWAS 5 farklı Asya ülkesinde normal popülasyon ve açı kapanması glokomlu olguların genetik analiz çalışmasında 3 ana lokus belirlemişler. Bunlar sırası ile PLEKHA7, COL11A1 ve 8. kromozomun uzun (q) kolunda PCMT1 ve ST18 arasındaki bir bölge de bulunuyor. Bunlardan PLEKHA7, bazı oküler dokularda parasellüer geçirgenliği regüle ederken, COL11A1 ise tip XI kollajenin 2 alfa zincirini kodlamakta ve bu gen ile Stickler sendomu arasındaki bağlantı daha önceki yıllarda da ortaya konulmuştu.

Trabeküler Dokuyu Hedef Alan İlaçlar

Günümüzde klasik glokom medikal tedavisi aköz hümör üretiminin baskılanmasına veya uveoskleral akımın arttırılmasına yöneliktir. Özellikle glokomun oluş mekanizmasında önemli rol oynayan trabeküler doku üzerine geliştirilen ilaçlar; bir çok ilaç firmasının ilgisini çekmektedir. Bu ilaçları 3 ana grupta değerlendirebiliriz.

1.     Marine Makrolitleri: Trabeküler ağ-iskelet-aktin mikroflaman yapısı üzerinde etkili . Bunlara en iyi örnek özellikle Prof Kaufman tarafından çalışılan lantrikülindir (Klinik çalışma kodu NCT00443924)..

2.     Protein Kinaz İnhibitörleri

3.     ROCK İnhibitörleri: Santen firmasi NTC00868894 klinik çalışma kodundaki ROCK inhibitörü ilacın Faz II çalışmasını tamamladığını bildirdi. Novartis firması da Y-39983 kodlu ROCK inhibitörü Faz II çalışmalarını sürdürüyor.

Önümüzdeki yıllar içinde bu ilaçları hastalarımıza uygulayacağız gibi görünüyor

 

İlaç Uygulama Tekniklerinde Gelişim

Klasik glokom tedavisinde ilaç uygulama şekli genellikle korneal penetrasyon şeklindedir. İstenen ilaç dozunun hedef dokuya ulaşamaması, kronik kullanıma bağlı oküler yüzey değişimleri ve hastaya bağlı uyumsuzluklar da günlük pratikte sıkça karşılaşılan problemler olarak biliyoruz. Nano partiküller 1-1,000 nm arasında  aktif ilacın sarıldığı, çevrelendiği veya adsorbe edildiği dendrimer (ağaç) yapıda nano boyutlardaki polimerlerdir. Bunlar; aktif maddeyi kimyasal ve enzimatik degradasyondan korur, hücre arası sıkı bağlantıları açarak ilaç geçişini arttırır ve hibrid dendrimer nanopartiküller; ile sarılan ilaçlar 7.8 kat daha yüksek ön kamara konsantrasyonu ve 35 gün süreli yavaş salınım ile ilaç uygulamalarında gelecekte bir çığır açabilecektir.

QLT firması ise (Klinik çalışma kodu NCT01481051) punktal tıkaç yolu ile uzun süreli latanoprost (Latanoprost Punctal Plug Delivery System) (L-PPDS) salınımı ile ilgili Faz !! çalışmalarını sürdürüyor.

 

Gen Transfer Tedavisi

Gen transfer tedavisinin amacı hastalıklı bölgedeki bozulmuş biyokimyasal yapı üzerinde değişimler oluşturarak hedef hücrenin yeniden programlanmasıdır. Mutasyona uğramış hastalıktan sorumlu gen direkt olarak sağlıklı gen kopyası ile değiştirilebilir, inaktive edilebilir, ortadan kaldırılabilir

Oküler gen tedavisinin ilk uygulama şekilleri genetik olarak modifiye edilmiş genlerin terapötik transgen şeklinde verilmesi idi. Günümüzde nanoteknolojik sistemler kullanılarak sadece tedavi edici DNA komponentlerinin nano partiküllere yerleştirilmesi ile non-viral gen uygulamaları gelecek için büyük umutlar vaat etmekte gibi görünüyor.

Hayvan modellerinde özellikle Brain-derived neurtrophic factor (BDNF) genlerinin retina gangliyon hücre yaşam sürelerini arttırdığı gösterildi. Adeno- associated viruslar (AAV) aracılığı ile yapılan Brain Derived-Neurotrhrophic Factor (BDNF) intravitreal uygulamalar ile hayvan deneylerinde başarılı sonuçlar elde edilmesi de benim bu yıl içinde çok ilgilendiğim haberlerden birisi oldu.

Bu tedavi yöntemleri genellikle intravitreal ve subretinal enjeksiyonlar şeklinde olmaktadır Tabi ki bu noktada subretinal veya intravitreal uygulama şekilleri göz için tehlikeli olabilmektedir. Bu yıl içinde Dr Zeynep Aktaş ve ark. tarafından uygulanan”kanaloplasti yolu ile gen transferi” sistemi gelecek açısından non-invaziv olarak gen transferinde emniyetli bir rol olarak karşımıza çıkabilir diye düşünüyorum.

Kök Hücre Tedavisi

Glokomda retinal hastalıklardan farklı olarak kök hücre tedavisinin retina ganliyon hücre aksonlarından başlayıp, beyinde lateral geniculate nükleusa kadar uzanması gerekmektedir. Bu da oldukça zor bir tedavi sistemini kapsamaktadır. Fakat; intravitreal olarak mezenşimal kök hücre uygulamasının optik sinir harabiyetini yavaşlattığı yine bu yıl beni en çok heyecanlandıran konulardan birisi oldu. Mezenşimal kök hücreleri otolog olarak kişinin kemik iliğinden üretilebilmekte ve yine bu hücreler; beyin kaynaklı nörotrofik faktörlere (BDNF) dönüştürülebilmektedir. Umarım bu Faz 1 çalışmaları ilerleyen zaman içinde daha ileri bir noktaya gelir.

Benim bu yıl içinde etkileyici olarak düşündüğüm çalışmalar bunlar. Umarım önümüzdeki yıllarda bu ön bilgiler klinik pratikte yerini bulur.

 

Prof Dr Ilgaz YALVAÇ

Etiketler:

glokomda kornea | ROCK | Yılsonu değerlendirmesi

Prof. Dr. Atilla Bayer, 2014 yılını değerlendiriyor

HalilAtes 15. Aralık 2014 22:51

Prof. Dr. Atilla Bayer

2014 yılında glokom tanı ve tedavisinde pratikte önceki yıllardakinden çok farklı şeyler yapmamış olsak da dikkatimi çeken, gelecekte kullanıma girme ihtimali olan bazı gelişmeleri paylaşmak isterim.

Amakem Therapeutics AMA0076 ile ilgili olarak yapılan çalışmaların erken dönem klinik sonuçlarını açıkladı. Topikal Rho Kinaz inhibitörü (ROCKi) olan ve aktivitesinin ön kamarada sınırlı kaldığı belirtilen bu ilacın normotansif gözlerde kullanımı sonrası, aynı gözlerde alışılagelmiş ilaçlarınkinden daha belirgin GİB düşüşü olduğu ifade edildi. Bu maddenin etkisi lokalize olduğundan, diğer ROCKi ajanlarına göre daha az kızarıklık gözlendiği belirtildi. Diğer önemli bir yeni madde olan AR-13324 ise ROCKi ile norepinefrin transport inhibitörü NETi kombinasyonundan oluşmaktadır. ROCKi dışa akımı kolaylaştırırken NETi aköz salınımını azaltmaktadır. 221 gözün dahil edildiği fazIIb çalışmasında günde tek doz uygulama sonrasında latanoprosta göre 1mmHg daha fazla GİB düşüşü sağlandığı görüldü. GİB değeri 22 mmHg ile 26 mmHg arasında olan bir grup hastada ise 14 gün ve 28 günde latanoprosta eşit GİB düşüşü olduğu görüldü. ROCKi ajanları, mekanizması tam açıklanmamış olsa da trabeküluma etki ederek dışa akımı kolaylaştırmaktadırlar. Bu ajanların episkleral venöz basıncı da bir miktar azalttıkları düşünülmektedir. Araştırma verileri ROCKi ilaçların nöroprotektif ve antienflamatuar potansiyellerinin yanı sıra optik sinir kan akımı artırıcı etkilerinin de olduğunu göstermektedir ve tüm bu sebeplerden bu grup ilaçlar heyecanla beklenmektedir.

Glokom tedavisinde diğer önemli bir problem de bilindiği gibi ilaçların dokuya ulaşması aşamasıdır. Damlaların zamanında kullanılması da bu yüzden çok önemlidir. İlaç uyuncu glokom hastalarında 6. ayın sonunda %50’ye kadar azalmaktadır. Bu yüzden de uzun süreli ilaç salınımı yapabilen çeşitli sistemlerin geliştirilmesi çok önemlidir. Latanoprost yüklü punktum tıkaçları bu eksikliği gidermek için planlanmış ve 2014 yılında faz II çalışmalar başlamış. Başlangıçta 1,45 mm çapta tasarlanan bu tıkaçlar şimdilerde punktumda daha iyi yerleşebilmeleri için geliştirilmekteler. Başka bir firma da Travoprost yüklü kendi punktum tıkacını geliştirmiş ve bu yıl 90 gün sürecek faz IIb çalışmayı başlatmış.

Glokom cerrahisinde dikkatimi çeken bir gelişme biyostabil mikroşant implant oldu. InnFocus Mikroşant (InnFocus, Miami) ön kamaradan blebe aközün kontrollü bir şekilde geçişine imkan veren, SIBS denen bir biyomateryalden yapılmış olan ve kirpik kalınlığının yaklaşık iki katı kalınlıkta olan bu implant aslında bir mikrotüp. Yüzeyindeki yüzgeç benzeri çıkıntılar, limbal bölgeden kateter kullanılarak açılmış ince tünele yerleştirildiğinde implantın migrasyonunu engellemektedir. Aşırı biyostabil olan materyali insan vücudunda çeşitli enzimlerin etkisi ile bozulmayan kimyasal bağlara sahiptir ve ortama kontamine edici çeşitli maddeler salınmadığından da toksik etki ya da enflamasyon oluşmamaktadır. Bascom Palmer Göz Enstitüsü’nde tavşanlarda bu materyali slikon materyalle karşılaştıran çalışmalar yapılmış ve SIBS’in slikona göre önemli oranda daha az irritan olduğu, daha az enflamasyon yaptığı, daha az enkapsülasyona yol açtığı, daha az erozyona yol açtığı ve daha nadiren tıkandığı görülmüş. Bu implantın diğer bir avantajı da skleral flep hazırlamaya gerek olmaması. SIBS’in materyali aslında hali hazırda koroner stent materyali olarak da kullanılmaktaymış. Kim bilir belki de yakın gelecekte bu materyalden üretilmiş ve günümüz setonlarının birçok olumsuz yanlarını ortadan kaldıracak yeni setonlara sahip olacağız.

 

Glokom cerrahisinde ilgi çekebilecek bir diğer uygulama da siklodestrüksiyon amaçlı, EyeTechCare firmasının geliştirdiği yüksek yoğunlukta odaklanmış ultrason (HIFU) tedavisi. Aslında HİFU kanser tedavisinde uygulanmakta olan bir tedavi yöntemi. Vücudun en derin bölgelerinde bile insizyona gerek kalmadan koagülasyon yapabilmekteymiş. Kollateral hasar yapmadan hedef dokuda çok yoğun bir şekilde etki gösterebiliyor. Başlangıçta refrakter glokom için uygulamaya sokulması planlanmış, ancak sonra tüm evre glokom hastalarda uygulanabileceği düşünülmüş. Frekans arttırıldıkça daha keskin bir odaklanma sağlanabiliyor. Toplam uygulama 2 dakika kadar sürmekte ve hasta yatırılmadan ayaktan uygulanabilmekte.

Etiketler:

cerrahi teknik | hasta uyumu | hipotansif yağlar | ROCK | Yılsonu değerlendirmesi

Royal baby: ROCK İnhibitörleri

HalilAtes 25. Temmuz 2013 22:26

Blog takipçileri ROCK inhibitörlerinin önemini vurgulayan yazılarımızı hatırlarlar (hatırlamayanlar sağdaki kolondan ROCK tuşuna basabilirler), şişeyi elimize alma zamanı yaklaştıkça faydaları hakkında yayın bombardımanı da başlamış oldu.

Bu postta genel anlamıyla ROCK inhibitörlerini gözden geçirmeyi planlıyorum;

1997 de Uehata’nın çalışmasında hipertansiyonlu hastalarda düz kaslar üzerine etkinliğinin gösterilmesi ve 2001 de Honjo’nun GİB düşürücü etkinliğini ortaya koymasıyla başlayan ROCK inhibitörlerinin yolculuğu günümüzde neredeyse “her derde deva” aşamasına geldi.

1.      ROCK inhibitörleri trabeküler ağı genişletir; Pilokarpin kas kontraksiyonu yaparak bu işlevi yerine getirirken, ROCK inhibitörleri düz kasları gevşeterek aynı görevi görür. ROCK inhibitörleri bu fonksiyonlarını yaparken kalsiyumdan bağımsız bir yol izledikleri için silyer kaslar üzerinde etkinlikleri olmamaktadır.

2.      Trabeküler ağda aköz geçişine en fazla direnç gösteren jukstakanaliküler bölge ile Schlemm Kanalı arasında sıvı geçişini sağlayan vakuol asansörü olarak adlandırdığım (bu asansör tabiri ne kadar uygun bilemiyorum ancak aköz dinamiğini okuyanlar bana hak verecektir) yol açık açılı glokomda işlevsiz hale gelmiş, konvansiyonel yolun tıkanmasındaki en büyük etmen olmuştur.
ROCK inhibitörleri, hücreler arası bağlantıları zayıflatarak, burada büyük bir açıklık meydana getirir (huni etkisi), glokomlularda görülen jukstakanaliküler ağ ile Schlemm Kanalı arasındaki yüksek direnç, böylece azalmış veya ortadan kalkmış olur.

3.      ROCK inhibitörleri kalsiyum sensitizasyonunu inhibe ederek ve damarlardaki düz kasları gevşeterek oküler kan akımını artırır. Optik sinir beslenmesine olumlu katkıları olan bu etkisi sayesinde glokom progresyonunda yavaşlama gözlenecektir. Ayrıca hasarlı retinal ganglion hücrelerinin rejenere olmasını sağladığına dair yayınlar da bulunmaktadır.

4.      ROCK inhibitörleri fibrotik aktiviteyi azaltarak filtran cerrahinin de başarısını artırmaktadır.

 

Okuduğunuz gibi neye ihtiyacımız varsa ROCK inhibitörleri onu yapıyor, bu tür durumlarda ben korkuyorum. Piste inmek için fazla yüksekten mi geliyor, ikinci bir memantine vakası olmasın?

Etiketler:

ROCK

Rho kinase (ROCK) inhibitörleri fiks kombinasyon olarak da başarılı

HalilAtes 27. Kasım 2012 10:58

Rho kinase (ROCK) inhibitörü olan AR-12286 Aerie ilça firmasının yaptığı faz 2 çalışmasında; Travoprost ile fiks kombine edilerek glokom ve oküler hipertansiyonlu hastalara verilmiş.

Bilindiği gibi ROCK inhibitörleri trabeküler ağdan aköz geçişini artırarak etkinlik göstermekte. Ayrıca oküler kan akımını artırdığı ve iskemi sonrası ganglion hücre aktivitesinin canlılığının muhafazsında etkin rol oynadığı da yapılan çalışmalarda gösterilmişti.

Çalışmada fiks kombinasyonun Travoprost monuterapisine göre basıncı daha fazla düşürdüğü ve birkaç hafif kızarık göz olgusu haricinde önemli bir yan etki gözlenmediği belirtilmiş

Etiketler:

hipotansif yağlar | ilaçlar | Nöroprotektif tedavi | ROCK

Ocular Hypotensive Effect of the Rho Kinase Inhibitor AR-12286 in Patients with Glaucoma and Ocular Hypertension

HalilAtes 4. Ağustos 2011 08:24

ROCK İnhibitörlerinin glokom tedavisinde kullanımı üzerine yapılan çalışmalar faz3 boyutunda sürmekte ve umutlu sonuçlar elde edilmekte.

Prof Dr Selim Doğanay'ın 2010 yılında Glokom-Katarakt Dergisinde yayımladığı derlemesinde konuyla ilgili şu bilgilere yer verilmiş; "Rho GTPaz ve efektörü ROCK (Rho-associated coiled coil-forming kinase); aktin stres fiber formasyonu regülasyonunda, fokal adezyonda, hücre şekillenmesinde, hücre motilitesinde ve düz kas kontraksiyonunda sinyal yollarında görev alırlar.

Bu moleküller trabeküler ağ dokusunun morfolojik yapısını değiştirerek konvansiyonel dışa akımı artırmaktadırlar. Yapılan deneysel çalışmalarda bir ROCK inhibitörü olan H-1152P molekülünün farklı konsantrasyonlarda topikal uygulanması ile %26 ile %48 oranları arasında göz içi basınç düşüşü sağlandığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda herhangi bir sistemik yan etkisi bildirilmemiş olup, en sık gözlenen lokal yan etkisinin geçici bulber konjonktival hiperemi olduğu bildirilmiştir."

Robert D. Williams'ın AJO'de yayımladıkları konuyla ilgili son çalışmada ise ürün konsantrasyonlarının etkinliği incelenmiş. % 0.05, %0.1 ve %0.25'lik konsantrasyonlardan %0.25'lik dozun günde iki kez damlatılması en iyi basınç düşüşü verileri sunmuş (%28). Bu tür ilaçların ortak handikapı konjonktiva hiperemisi bu molekülde de %10'dan az olguda karşılaşılmış.

Makaleyi merak eden arkadaşlar için özetini bilgilerinize sunuyorum;

Purpose

To evaluate the ocular hypotensive efficacy of 0.05%, 0.1% and 0.25% AR-12286 Ophthalmic Solutions in patients diagnosed with ocular hypertension or glaucoma.

Design

Parallel comparison, vehicle-controlled, double-masked, 3-week randomized clinical trial.

Methods

Subjects (n = 89) with elevated intraocular pressure (IOP) were assigned randomly to receive either 1 of 3 concentrations of AR-12286 or its vehicle. Dosing was once-daily in the morning for 7 days, then once-daily in the evening for 7 days, then twice daily for 7 days. Primary and secondary efficacy end points were mean IOP at each diurnal time point (8 am, 10 am, 12 pm, and 4 pm) and mean change in IOP from baseline, respectively.

Results

All 3 concentrations of AR-12286 produced statistically and clinically significant reductions in mean IOP that were dose dependent, with peak effects occurring 2 to 4 hours after dosing. Mean IOP at peak effect ranged from 17.6 to 18.7 mm Hg (−6.8 to −4.4 mm Hg) for the 3 concentrations. The largest IOP reductions were produced by 0.25% AR-12286 after twice daily dosing (up to −6.8 mm Hg; 28%). The 0.25% concentration dosed once-daily in the evening produced highly significant IOP reductions throughout the following day (−5.4 to −4.2 mm Hg). The only adverse event of note was trace (+0.5) to moderate (+2) conjunctival hyperemia that was transient, typically lasting 4 hours or less. After once-daily evening dosing, hyperemia was seen in less than 10% of patients.

Conclusions

AR-12286 was well tolerated and provided clinically and statistically significant ocular hypotensive efficacy in patients with ocular hypertension and glaucoma.

Etiketler:

ROCK | yayın

Başlarken

Glokom-Net sitesinde glokoma ilgi duyan asistan ve uzman arkadaşlar için birçok konuda bilgi mevcuttu, ancak güncel bilgilerin, daha kolay takip edilebilen, daha sıcak ve daha yakın  bir formda olmasını, blog formatının avantajlarını kullanarak sürdürmek istedim, hepinize yararlı olması dileklerimle.

Prof. Dr. Halil Ateş

 

facebook

www.facebook.com/glokom.net adresinden siteyi takip edebilirsiniz.

İçindekiler

Yazı başlıklarına ulaşmak için lütfen tıklayınız.

Son yorumlar

Comment RSS

Bulut

Aylara Göre